Nouveau Protocole de Recherche Thérapeutique, ARCADE

Les critères d’évaluation principaux sont :

• La survenue de nouveaux évènements cardiovasculaires symptomatiques
• La survenue de nouvelles lésions artérielles asymptomatiques détectées par Angio-Scanner et Echo-Doppler.

• Augmente le temps de survenue du premier évènement cardiovasculaire symptomatique ;
• Diminue tout événement cardiovasculaire symptomatique : décès cardiovasculaire ; tous les événements morbides et mortels liés au SEDv ; dissection artérielle ; rupture artérielle ; anévrisme artériel ; tout événement cardiovasculaire non fatal ; accident vasculaire cérébral non mortel ;
• Diminue tout événement artériel asymptomatique : lésions, les anévrismes, les dissections détectées par angiographie ; les lésions, les anévrismes et les dissections des artères périphériques détectés par Echo-Doppler ;
• Diminue tout événement non cardiovasculaire symptomatique liée à la maladie ;
• Diminue le nombre d’hospitalisations imprévues pour tout événement cardiovasculaire et/ou d’un événement non vasculaire lié à la maladie ;
• Diminue tout symptôme lié à la maladie ;
• Augmente la qualité de vie évaluée par les questionnaires SF36 et HADS.

Autres objectifs secondaires :

• Modification de la vitesse de l’onde de pouls (VOP) mesurée par tonométrie d’aplanation ;
• Changements dans les grandes artères des propriétés mesurées par échotracking et tonométrie
• Variation du débit de filtration glomérulaire estimé (MDRD) ;
• La tolérance et la sécurité de l’irbesartan en association avec le céliprolol ;
• L’observance au traitement (questionnaire de Morisky et recherche du céliprolol et de l’irbesartan dans les urines).

• Patient atteint de SEDv (diagnostic validé par une analyse génétique : présence d’une mutation sur le gène COL3A1) ;
• Age ≥18 ans et <70 ans ;
• Absence de contre-indication à la prise d’irbesartan ;
• Recueil d’un consentement écrit et éclairé

• Patient ne pouvant se soumettre aux contraintes du protocole (par exemple, non coopérant, incapable de se rendre aux visites de suivi et probablement incapable de finir l'étude), mauvaise observance attendue par l’investigateur ;
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle en même temps ou dans les 3 mois précédant l’inclusion dans la présente étude ;
• Historique de complications symptomatiques viscérales (tout évènement cardiovasculaire, digestif ou pulmonaire) dans les 3 mois précédant l’inclusion ;
• Indication formelle à un traitement antihypertenseur (PA en consultation ≥140/90 mmHg, avec céliprolol sur au moins 2 visites séparées, confirmées par une MAPA sur 24h ≥ 135/85 mmHg) ;
• Traitement concomitant avec un agent bloquant du système rénine-angiotensine-aldostérone en dehors du traitement à l’étude. Par exemple, IEC, ARAII, un antagoniste de l’aldostérone ou tout inhibiteur de la rénine prescrit dans une indication donnée (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, maladie rénale chronique,  protéinurie, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) ;
• Toute atteinte cardiaque qui justifie un traitement médical spécifique (bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou 3^ème degré, arythmie potentiellement mortelle ou arythmie incontrôlée ou persistante, maladie valvulaire cliniquement significative) ;
• Une sténose de l’artère rénale connue avec une ischémie rénale évidente (sur échographie Doppler, angiographie ou un autre examen) ;
• Toute maladie autre que le SEDv engageant le pronostic vital du patient (espérance de vie inférieure à 2 ans) ;
• Allergie ou hypersensibilité au traitement à l’étude.

Voie d’administration : per os

Dose prescrite : dose optimale tolérée (150 ou 300 mg/jour)

Durée de traitement : 2 ans

• baisse de la tension artérielle qui expose à un risque de malaise ou d’étourdissement. C’est la raison pour laquelle une période d’optimisation au traitement expérimental est prévue dans le protocole. La tolérance au traitement sera évaluée par des mesures de la tension artérielle tout au long de l’étude.
• Augmentation de la kaliémie. De la même façon, des analyses biologiques seront réalisées au cours de la période d’optimisation de la dose de traitement et au cours du suivi dans l’étude afin de doser la créatinine et le taux de potassium dans le sang.

Pour la liste des effets indésirables attendus liés au traitement expérimental, se référer au RCP de la spécialité utilisée.
Le niveau de risque ajouté par la recherche selon la grille AP-HP est C.

• Visite 0 : information du patient et recueil du consentement éclairé.
• Visite 1 (V0+4 semaines) : randomisation du patient et prescription du traitement expérimental (irbesartan ou placebo) à la posologie 150mg/jour.

Dans les 4 semaines précédant la randomisation, le patient doit avoir réalisé une angiographie et une échographie-Doppler.

• Visite 2 (V1+4 semaines) : évaluation de la tolérance au traitement expérimental et escalade de dose de 150 à 300 mg/jour en cas de bonne tolérance.
• Visite 3 (V2=4 semaines) : cette visite sert à définir la dose optimale de traitement expérimentale (1 ou 2 comprimés par jour ; soit 150 ou 300 mg/jour) qui sera prescrite au patient pendant les 2 ans de l’étude. En cas de bonne tolérance au traitement, la dose de 300 mg/jour sera maintenue, et un retour à la dose de 105 mg/jour sera opéré en cas d’intolérance : pression artérielle systolique ≤  90 mmHg, hyperkaliémie, hypotension symptomatique  ou augmentation de la créatinine sérique.

Les visites suivantes auront lieu tous les 6 mois jusqu’à la fin de l’étude.
Les examens réalisés à chacune des visites sont listés dans le tableau inséré plus haut.
La dose du traitement expérimental pourra être diminuée après 3 mois en fonction de la tolérance.

• Randomisation sur 2 groupes de Centres (Centre reference ½ recrutement ; Centres de Compétence ½ recrutement)
• Randomisation sur sévérité du type de mutation COL3A1 (Groupe 1 (faux-sens sur Glycine ; mutations d’épissage) ; Groupe (autres))

• durée d’inclusion : 24 mois
• durée de participation (traitement + suivi) : 24 mois
• durée totale : 4 ans et 3 mois (les 3 mois supplémentaires sont prévus en cas de retard dans la réalisation des visites de fin d’étude des derniers patients inclus).