Qu’est-ce qu’un syndrome d’Ehlers Danlos vasculaire ?
Il existe différentes formes de syndromes d'Ehlers Danlos, dont le syndrome d’Ehlers Danlos vasculaire (anciennement type IV) qui est une maladie génétique rare (1 patient / 150 000) due à des mutations hétérozygotes du gène COL3A1 touchant le collagène de type III. Sa transmission est autosomique dominante, non liée au sexe puisque le gène COL3A1 se situe sur le chromosome 2.
Comme la plupart des gènes, le gène COL3A1 est présent en 2 exemplaires dans notre génome. Il suffit qu’une des 2 copies soit défectueuse pour que la production de collagène de type III soit altérée et pour que la maladie soit possible.
Le collagène de type III est particulièrement présent dans les vaisseaux (artères et veines), les intestins, la peau, l'utérus, mais aussi dans les poumons, le foie, la rate et les capsules articulaires.
Comment se manifeste-t-il ?
Le plus souvent, il se manifeste dans l’enfance par un certain nombre de signes mineurs, en particulier des hématomes faciles et une certaine fragilité cutanée. La gravité de l’affection tient à la fragilité tissulaire, et les patients sont prédisposés à la survenue de rupture spontanée vasculaire, digestive et utérine. Ces complications, rares dans l’enfance, touchent 25 % des patients avant l’âge de 20 ans, et 80 % avant l’âge de 40 ans.
Diagnostics différentiels
Le syndrome d'Ehlers Danlos vasculaire peut être confondu chez l'enfant avec un syndrome de Silverman ou des troubles de la coagulation comme l'hémophilie. Chez l'adulte, il peut entraîner des confusions avec d'autres formes de syndrome d'Ehlers Danlos, la maladie de Marfan…
Comment pose-t-on le diagnostic ?
La maladie se diagnostique le plus souvent à l’occasion d’une complication vasculaire ou digestive. Elle peut aussi être retrouvée lors d’une recherche génétique familiale, lorsqu’un des membres de la famille est atteint.
Le diagnostic est essentiellement clinique, fondé en particulier sur un aspect caractéristique du visage, une peau fine et transparente, des veines anormalement visibles, une tendance aux hématomes, et des complications vasculaires, digestives, et obstétricales chez les femmes. D’autres signes, tels une certaine fatigabilité et fragilité cutanée, un aspect prématurément vieilli des mains, des problèmes de subluxation de l’articulation temporo-mandibulaire, des varices précoces, une alopécie précoce, peuvent être observés. Le diagnostic repose donc sur un faisceau d’arguments cliniques, avec des critères majeurs et mineurs (critères de Villefranche édictés en 1997). En présence d’au moins deux critères majeurs, le diagnostic est fortement suspecté et une recherche de la mutation du gène COL3A1 est justifiée. Les critères de Villefranche ont été actualisés en 2017 : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28306229. La présence d’un ou de plusieurs critères diagnostics mineurs peut conforter la suspicion du diagnostic mais ne peut suffire à l’affirmer. La réalisation d'un arbre généalogique peut permettre d'identifier des membres de la famille possiblement atteints, afin de leur proposer un diagnostic et un suivi.
L’analyse moléculaire directe (étude de l'ADN) permet de préciser l’anomalie au niveau du gène COL3A1 et permet un conseil génétique, voire un diagnostic prénatal pour la famille étudiée. Cette analyse génétique se fait à partir d’une prise de sang classique, et si nécessaire à partir d’un prélèvement buccal ou d’un prélèvement d’un tissu lésé. Nous ne réalisons plus de façon systématique de biopsie cutanée pour l’étude de la sécrétion du collagène de type 3 par les fibroblastes cutanés mis en culture. Si la mutation est présente, il faut la reconfirmer par un second prélèvement.
L'annonce diagnostique est effectuée en consultation, en présence du médecin référent.
Le conseil génétique est une phase importante de la prise en charge diagnostique, avec en particulier la proposition de réaliser un screening familial selon le contexte. Les patients atteints ont un risque de 50% de transmettre la maladie à leurs enfants. Parfois, la mutation n'est pas retrouvée chez les ascendants et on parle alors de mutation de novo qui pourra toutefois être transmise aux enfants selon les mêmes modalités (risque de 50%).
Le diagnostic génétique prénatal peut être envisagé dans les familles où la mutation est connue. La choriocentèse ou l'amniocentèse comportent néanmoins des risques lorsque la femme est atteinte du syndrome d'Ehlers Danlos de type vasculaire, et doivent être discutées avec un spécialiste.
Quelles sont les complications possibles ?
Les complications majeures les plus fréquentes (2/3 des cas) sont d’ordre vasculaire, digestif ou utérin.
La gravité de la maladie est essentiellement liée aux complications artérielles qui peuvent survenir dans tous les territoires, mais avec une prédilection pour les artères de gros et moyen calibre. Ces complications surviennent le plus souvent de façon spontanée, parfois après un stress artériel mécanique ou après une brusque montée de la pression artérielle. Il s’agit le plus souvent de déchirures artérielles localisées appelées selon les cas : dissections, anévrismes disséquant ou faux-anévrismes. Il peut s’agir aussi de ruptures artérielles ou de fistules artério-veineuses (le plus souvent carotido-caverneuses) et plus rarement d’anévrismes aortiques.
Les complications digestives se résument le plus souvent à des perforations du colon sigmoïde. Elles surviennent essentiellement à un âge jeune (avant 35 ans). Une perforation colique peut nécessiter une résection d’une grande partie du côlon pour éviter les récidives. L’intestin grêle et l’estomac peuvent être exceptionnellement touchés. Enfin, des ruptures spontanées de la rate et du foie ont été très décrites mais sont beaucoup plus rares.
La grossesse peut favoriser la survenue d’une rupture vasculaire ou utérine, notamment lors du dernier trimestre et au moment de l'accouchement chez les femmes atteintes de syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire. Un accouchement par voie basse est à risque de déchirure périnéale, mais aussi de rupture artérielle ou utérine. C’est pourquoi il est conseillé d'encadrer la grossesse et de pratiquer une césarienne programmée au moment de l'accouchement.
Faut-il faire des explorations complémentaires ?
En cas de diagnostic de syndrome d’Ehlers Danlos vasculaire, on réalise un bilan vasculaire complet comprenant un écho doppler artériel des troncs supra-aortiques, de l’aorte abdominale et des artères des membres inférieurs, ainsi qu’une échographie cardiaque et un échotracking carotidien. On réalise aussi une autre imagerie non invasive à type d’angioscanner thoraco-abdomino-pelvien à la recherche d’une anomalie vasculaire asymptomatique plus difficilement accessible à l'écho doppler, ou pour le suivi des patients. L'échotracking carotidien est proposé pour mieux caractériser les propriétés de la paroi artérielle des patients, avec en particulier une épaisseur intima-média diminuée de façon significative.
En fonction des autres éléments cliniques, on peut aussi réaliser un bilan ORL et stomatologique (rétraction gingivale, subluxation de l’articulation temporo-mandibulaire), gynécologique (par exemple pour le choix de la contraception la plus appropriée), psychologique (impact de la connaissance de la maladie sur le vécu du patient), médico-social (impact professionnel de la maladie). Un traitement antidouleur transitoire peut être proposé en cas de douleurs invalidantes articulaires, musculaires ou viscérales.
Prise en charge thérapeutique
La prise en charge est générale. Elle vise d'une part à traiter au mieux les symptômes présents, et d'autre part à éviter la survenue de complications ou les traiter au mieux.
Il n’existe pas de traitement curatif de la maladie. En l’absence de complications, une surveillance semestrielle ou annuelle par un médecin du Centre de Référence ou du Centre de Compétence local est conseillée.
La prévention des complications artérielles passe par la réduction des situations à risque de traumatisme artériel, le contrôle strict de la pression artérielle et la prescription au long cours d’un traitement bétabloqueur appelé « CELIPROLOL ». En effet, une étude récente (Etude BBEST, Lancet 2010) a montré le bénéfice de ce traitement sur la survenue des complications vasculaires chez des sujets ayant déjà des atteintes artérielles. Nous testons actuellement la possibilité du bénéfice ajouté d’un autre type de médicament anti hypertenseur bloqueur du système rénine angiotensine (protocole ARCADE). De manière plus générale des précautions doivent être prises, par exemple pour la pratique de certains sports ou lors de la prescription de traitements antimigraineux…
Le principe majeur de la prise en charge des complications vasculaires est d’être le plus conservateur possible et d’éviter la chirurgie vasculaire, périlleuse en raison des parois artérielles très fines et déchirables. Les cathétérismes artériels ne doivent être effectués que « la main forcée » avec un opérateur particulièrement aguerri à ces gestes dangereux sur ce terrain de fragilité artérielle. L’embolisation d’une fistule carotido-caverneuse responsable de complications ophtalmologiques ne doit se faire que dans un service de neurologie vasculaire très spécialisé.
La prévention des complications digestives repose sur la prévention d’une éventuelle constipation. Il est essentiel de ne pas subir de coloscopie qui ne soit pas strictement justifiée. En cas de perforation colique, la chirurgie digestive – colectomie partielle ou totale doit être effectuée au mieux par un service spécialisé, en fonction du degré d’urgence de l’intervention. Il est essentiel de prévenir le chirurgien de la présence de la maladie si elle est connue et de le mettre en rapport avec le Centre de Référence ou le Centre de Compétence local.
Les mesures de prévention sont donc essentielles. La prévention des complications vasculaires, digestives et obstétricales doit être expliquée au patient et à son entourage. Un document écrit les détaillant lui est remis (Passeport SED Vasculaire) après confirmation du diagnostic. Cette carte spécifique mentionne en particulier les coordonnées de l’équipe référente et du médecin traitant, ainsi que certaines informations médicales, comme le groupe sanguin. Pour les enfants, un projet d'accueil individualisé (PAI) peut être mis en place.
